İnceleme
Jarosław Leszczyszyn1, a, d–f, Igor Łebski2, a, b, Lidia Łysenko3, b, c, Lidia Hirnle4, b, c,
Hanna Gerber5, b, c
Anal Siğiller (Condylomata Acuminata)
– Mevcut Sorunlar ve Tedavi Yöntemleri
1 EMC HC Kliniği, Dublin, İrlanda Cumhuriyeti
2 EuroMediCare Uzman Hastanesi, Wrocław, Polonya
3 Anesteziyoloji ve Yoğun Bakım Bölümü, Wroclaw Tıp Üniversitesi, Polonya
4 Jinekoloji, Obstetrik ve Neonatoloji Bölümü, Wroclaw Tıp Üniversitesi, Polonya
5 KranioMaksilloFasiyal Cerrahi Bölümü, Wroclaw Tıp Üniversitesi, Polonya
A – araştırma konsepti ve tasarımı; B – veri toplama ve/veya düzenleme; C – veri analizi ve yorumlama; D – makalenin yazılması; E – makalenin kritik gözden geçirilmesi; F – makalenin son onayı; G – diğer
Ozet
HPV enfeksiyonları şu anda ABD’de genital enfeksiyonların en sık görülen nedenidir. Risk faktörleri arasında cinsel aktivitenin erken başlaması, çoklu cinsel partnerler, cinsel yolla bulaşan hastalık öyküsü, erken yaşta ilk gebelik ve tütün kullanımı bulunmaktadır. Geçmişte, HPV virüsleri cinsel yolla bulaşan hastalıklar olarak düşünülüyordu, ancak şimdi virüsün bulaşması için penetrasyon gerekmediği bilinmektedir. Cilt-cilt veya mukozadan mukozaya temas virüsün bulaşması için yeterlidir, çünkü virüs bu dokular için yüksek tropizm gösterir. Papillomaviridae ailesi 120’den fazla virüsü içerir ve bunların bazıları yüksek malign dönüşüm hızına sahiptir. HPV ile ilişkili en yaygın kanserler rahim ağzı kanseri ve anal kanal kanseridir. Perianal lezyonların geniş morfolojik yelpazesi nedeniyle detaylı bir klinik muayene gereklidir, buna anüskopi de dahildir. Tedavi yöntemleri genellikle enfeksiyonun nedenine odaklanmaktan ziyade makroskobik değişiklikleri ortadan kaldırmayı hedefler, bu da yüksek nüks oranına yol açabilir. Dışarıda bulunan değişiklikler hasta tarafından uygulanan tedavilerle ortadan kaldırılabilir. Anüs kanalında ve rektal ampulün distal ucundaki lezyonlar ise nitelikli bir tıbbi sağlayıcı tarafından tedavi edilmelidir. Standart tedaviden sonra yüksek nüks oranı göz önüne alındığında, aşılamaya özel bir dikkat gösterilmiştir. Polivalan aşı düşük ve yüksek malign dönüşüm riskine sahip HPV virüslerini içerir. Bu durum malignite oranlarında azalmaya yol açmıştır (Adv Clin Exp Med 2014, 23, 2, 307–311).
Anahtar kelimeler: kondilomata aküminata, anal kanal, kriyoterapi, elektrocerrahi, aşılama.
HPV Anal Enfeksiyonlarının Epidemiyolojisi ve Biyolojisi
İnsan Papilloma Virüsü (HPV) eskiden en yaygın cinsel yolla bulaşan hastalıklardan biri olarak düşünülüyordu [1]. Ancak aslında virüsün bulaşması için penetratif cinsel temas gerekmemektedir; virüs genellikle cilt-cilt veya mukozadan mukoza temas yoluyla bulaşır [2]. HPV ailesi (Papillomaviridae), cutaneous veya mukozal epitel hücrelere tropizm gösteren 120’den fazla virüsü içerir. HPV enfeksiyonlarının sıklığı son 35 yılda artmıştır ve bunun nedeni ilk cinsel temas yaşının düşmesi ve cinsel partner sayısının artması olarak gösterilebilir [3]. HPV ABD’de en yaygın genital enfeksiyondur ve kadınlarda en azından bir HPV enfeksiyonu geçirme riski %75’tir [1, 4]. Anal HPV enfeksiyonunun yaygınlığı çok yüksektir: HIV-negatif eşcinsel erkeklerde yaklaşık %57 [5]; HIV-pozitif erkeklerde ise genel erkek nüfusa göre enfeksiyon oranı yaklaşık 60 kat daha yüksektir [6]. HPV enfeksiyonu için birkaç risk faktörü belirlenmiştir: cinsel aktivitenin erken başlaması, çoklu cinsel partnerler, STD öyküsü, erken yaşta ilk gebelik ve tütün kullanımı [7].
HPV, cilt veya mukozayı bazal epitelyal hücrelere kadar enfekte edebilir. HPV cilt, rahim ağzı, alt genital bölge, anus veya orofarenks gibi bölgeleri enfekte edebilir. Genitouriner sistem ve anal bölgeyi enfekte eden 40’tan fazla HPV türü bulunmaktadır [8]. HPVs eskiden yüksek riskli ve düşük riskli olmak üzere iki alt tipe ayrılırdı. Yüksek riskli alt tipler, virüslerin DNA’sını konak hücrelerinin genomuna entegre etme yeteneğine dayanarak enfekte hücrelerin neoplastik dönüşüm yeteneğini artırabilir. Düşük riskli alt tipler ise konak DNA’sından ayrı olarak kalarak ayrıca replike olabilir. Yüksek riskli alt tipler ise p53 ve Rb tümör baskılayıcı genlerinin bağlanması ve inaktivasyonu sonucunda hücrelerin kontrolsüz çoğalmasına ve muhtemel malign dönüşüme yol açabilir [9].
Anal siğillerin büyük çoğunluğu (%90) düşük riskli HPV alt tipleri 6 ve 11 tarafından oluşturulur. Nadiren bunlar 16, 18, 31, 33 ve 35 gibi diğer HPV alt tipleri ile birlikte görülebilirler. Kondiloma olan 621 olguda tespit edilen toplam 35 HPV alt tipi [10]. Enfeksiyondan klinik belirtilerin ilk ortaya çıkışı genellikle üç ile sekiz hafta arasında olur [9]. Tipik olarak anal siğiller, enfekte olan bölgelerde yer alan düz veya kabarık et renginde papüller veya plaklar olarak ortaya çıkar. Lezyonlar nemli olabilir ve tek veya çoklu olarak görülebilir. Lezyonlar genellikle ciddi semptomlara neden olmaz, ancak nadiren anal rahatsızlık veya kaşıntı hissi ile ilişkilendirilebilirler. Bazı HPV enfeksiyonları yıllarca subklinik olarak kalabilir, virüs epitelyal hücrelerde dormant olarak kalır ve enfeksiyon ile klinik belirtiler arasındaki zaman gecikmesi oldukça uzun olabilir. Öte yandan, çoğu HPV enfeksiyonu kişinin bağışıklık sistemi tarafından bir ila iki yıl içinde çözülebilir ve beş yıllık bir süreçten sonra enfeksiyonun temizlenme oranı yaklaşık %90’dır [11, 12]. Anorektal siğillerin tanısı klinik olarak, anoskopi dahil görsel muayene ile konulur. Lezyonlar, dentat hattındaki Morgagni papillaları ve rektal mukosanın distal kısmını içeren anal kanalda dağılmış olabilir.
Anorektal Siğillerin Tedavi Modaliteleri
Anorektal siğillerin birçok tedavi yöntemi, enfeksiyonu ortadan kaldırmaktan ziyade siğilleri lokal olarak yok etmeye veya çıkarmaya odaklanmıştır [13]. Bu nedenle, rekürrens oranı sinakateşin merhem ile %6 ila %15 arasında [14] ve lokal interferon alfa uygulandıktan sonra %69’a kadar değişmektedir [15].
Tedavi modalitesinin seçiminde etkili olan birkaç faktör bulunmaktadır; bunlar arasında siğillerin yeri (tüm intra-anal veya rektal siğiller uzman tarafından yönetilmelidir), lezyonların sayısı, hastanın reçeteli kremleri veya jelleri uygulama yeteneği, hastanın tercihi, tedavinin maliyeti ve hastanın immünsüpresif durumu yer almaktadır.
Tedavi planları, ya hasta tarafından uygulanan modaliteler (yalnızca perianal cilt üzerindeki siğiller için) ya da profesyonel tarafından uygulanan tedaviler (anal veya rektal mukoza bölgesindeki lezyonlar için) olarak sınıflandırılabilir.
Hasta Tarafından Uygulanan Tedaviler:
Hasta tarafından uygulanan tedavi seçenekleri arasında birkaç seçenek bulunabilir: podofilotoksin %0,15 krem (Wartec), imikvimod %5 krem (Aldara) veya sinakateşin %15 merhem (Veregen).
Podofilotoksin, Podophyllum sp. bitkisinden elde edilen bir podofillin reçine alkollü ekstraktının saflaştırılmış formudur. Mitotik bölünmeyi inhibe eder ve bu nedenle kondilomayı birkaç gün içinde nekrozisine neden olur. Podofillin reçinesinin kondiloma tedavisi için kullanımı ilk kez 1942’de Kaplan tarafından yayımlanmıştır [16]. Podofilotoksin %0,15 krem veya jel, günde iki kez hastalar tarafından 3 ardışık gün boyunca uygulanır, uygulama seansları arasında 4 günlük bir ara verilir ve maksimum 4 hafta süreyle devam ettirilir. Bazı hastalar yerel yan etkilerden şikayet edebilirler: cilt tahrişi, kaşıntı veya yanma hissi. %0,15 podofilotoksin formülasyonunun başarı oranı %62,2’dir [17]. Rekürrens oranı %38 [18] ila %55 [17] arasında değişir.
Hasta tarafından uygulanan bir diğer tedavi seçeneği ise yeni bir lokal cilt immünomodülatör olan imikvimod (1-[2-metilpropil]-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin) %5 kremdir. İmikvimod, antijen sunan hücreleri (APC’ler) aktive eder. Sitokin üretimini tetikleyerek, APC’lerin viral veya tümör antijenlerini reaktif T lenfositlere sunma yeteneğini artırır ve tip-1 yardımcı T hücre aracılı immün yanıtları (interferon gamma üretimi dahil diğer ilgili sitokinler) amplifiye eder. İmikvimodun hücresel reseptörleri, toll-benzeri reseptörler TLR7 ve TLR8’dir. Bu iki reseptör, tehlikeli bakteriyel, viral, fungal ve paraziter enfeksiyonları tespit etmek için evrimleşen kişinin doğal bağışıklığının önemli bileşenlerinden biridir [19]. İmikvimod güçlü bir immünomodülatör gibi görünmektedir. Yerel cilt uygulamasını takiben farelerde sistemik immünomodülasyon ve antitümör etkinlik gösterilmiştir [20]. İmikvimodun, cilt üzerinden lokal olarak uygulandığında insan solunum yolu lökosit kompozisyonunu ve genel solunum sitokin yanıtlarını Klebsiella pneumonia’ya karşı modüle edebileceği öne sürülmüştür [21]. İmikvimod haftada üç kez maksimum 16 hafta boyunca uygulanır. Yerel yan etkiler arasında cilt tahrişi, yanma hissi, ağrı veya cilt ülserleri bulunabilir. Bazı hastalar baş ağrısı, kas ağrısı veya yorgunluk gibi sistemik yan etkiler yaşayabilir. %5 formülasyonunun %13 rekürrens oranı olduğu gösterilmiştir [18].
Sinakateşin (Poliphenon E) %15 merhem, yeşil çay yaprakları (Camellia sinensis) izole edilmiş bir bitkisel ilaçtır. Anogenital siğilleri nasıl yok ettiği tam olarak aydınlatılmamıştır. Sinakateşinlerin sitokin salınımını teşvik ettiği ve hücre büyümesini inhibe ettiği, bunun da AP-1 ve NF-kappaB transkripsiyon faktörlerini inhibe ettiği öne sürülmüştür [24]. Sinakateşinlerin anti-inflamatuar etkileri, nitrik oksit sentaz izoformalarını modüle etmek dahil olmak üzere çeşitli mekanizmalar aracılığıyla aktive edilir [25, 26] ve inflamatuar mediatörlerin oluşumunda rol oynayan birkaç enzim ve kinazı inhibe eder [27]. Sinakateşin %15 merhem haftada üç kez maksimum 4 ay boyunca uygulanır. Kökten temizleme oranı diğer topikal uygulamalarla benzerdir (%54,9) ve rekürrens oranı %6,5’tir. Yerel yan etkiler diğer topikal formülasyonlarla benzerdir: kızarıklık, tahriş veya yanma hissi, ancak tedavi edilen hastaların yalnızca 3’te 1’i tarafından rapor edilir [28].
Sonuç olarak, mevcut topikal tedavi seçeneklerinin kökten temizleme ve rekürrens oranlarının benzer olduğu görülmektedir. Uygun bir tedavi seçiminin, tıbbi veya farmakolojik faktörlerden ziyade yerel piyasa bulunabilirliği ve maliyetine dayandırılması önerilir.
Anal Siğillerin Tedavisi İçin Sağlık Uzmanı Tarafından Uygulanan Modaliteler
Şu anda, Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezleri’nin (CDC) anal siğillerin uzmanlar tarafından uygulanan tedavisi için önerileri trikloroasetik asit (TCA) uygulaması (%80-90), sıvı azot ile kriyoterapi veya cerrahi/elektrokoterizasyon içermektedir [29].
TCA, cilt lezyonlarını yakıp koterleyebilen güçlü, erozif ve kimyasal bir yıkıcı ajandır. Uygulama sırasında anüs siğillerinin yakınındaki sağlıklı cildi lekelememek için dikkatli olunmalıdır. İntra-anal kullanım için önerilmez. Asit cildi derinlemesine erozyona uğratabilir, ancak başarı oranları tatmin edicidir ve %70 ila %81 arasında değişmektedir [30, 31]. Bildirilen rekürrens oranı yüksektir: %36 [31].
Kriyoterapi, profesyonelce uygulanan teknikler arasında en iyi seçenek gibi görünmektedir. Tedavi sırasında lezyonlar sıvı azotla soğutma probuyla dondurularak nekroz ve yok edilen doku temizlenir. Sonuçlar ve komplikasyonlar değişir ve sağlıklı cildin yok edilmesi, ülser veya skar oluşumu gibi durumları içerebilir. Kriyoterapi maliyet etkin, minimal invaziv, ağrısızdır ve intra-anal siğiller için uygulanabilir. Kökten temizleme oranları TCA ile benzerdir: %81 ila %86 arasında, rekürrens oranı ise %39’dur [30, 31].
Cerrahi eksizyon en eski yaklaşımdır ve günümüzde biraz eskimiş gibi görünmektedir. Ancak, dev kondiloma (Buschke-Loewenstein tümörü) yaşayan hastalar için tercih edilen tedavi olabilir [32, 33]. Daha modern bir cerrahi yaklaşım olan elektrokoterizasyon, %94 temizleme oranıyla çok etkili bir tekniktir [34], ancak ağrılı olabilir ve lokal veya intravenöz anestezi gerektirebilir.
Uzman tarafından uygulanan modaliteler, tatmin edici ila son derece yüksek kökten temizleme oranlarıyla karakterizedir. Ancak yüksek rekürrens oranı (%25-40) [34], klinik kullanımını teşvik etmemektedir. Siğilleri lokal olarak kaldırmaya odaklanan doğrudan uygulanan modaliteler, çevredeki sağlıklı görünen ciltteki çok küçük veya subklinik lezyonların tamamını yok etmez ve bu rekürrensin nedeni olabilir.
Koruyucu Tedavi
Anal siğiller için ideal bir tedavi olmadığında, önleme en iyi seçenek olabilir. İlk HPV aşısı (HPV 6, 11, 16, 18) Gardasil, 2006 yılında FDA tarafından 9 ila 29 yaş arası kızlar ve genç kadınlar için profilaktik aşılama amaçlı olarak onaylandı [35]. Aşı, HPV L1 proteininin non-infeksiyöz, rekombinant virüs benzeri partiküller (VLP’ler) olarak monte edilmiş halini içermektedir. Gardasil, dört HPV alt tipi için ev sahibi antikorlarının oluşumunu tetikler ve en az 5 yıl boyunca koruma sağlayabilir [36]. Aşı, HPV enfeksiyonundan sonra kişinin doğal bağışıklığından çok daha iyi koruma sağlar. Birden fazla çalışmada serokonversiyon oranları %97,5 veya daha yüksektir, bu natural bağışıklık ile karşılaştırıldığında %54 ila %69 oranındadır [37]. Bu dörtvalent aşı spektrumu, hem yüksek onkojenik riskli HPV alt tiplerini (16 ve 18) hem de düşük riskli alt tipleri (6, 11) kapsamaktadır. HPV 16 ve 18, rahim ağzı kanseri ve çoğu anal kanserin ana patofizyolojik faktörleridir. Ayrıca, rahim ağzı kanserlerinin %70’den fazlasının bu iki HPV alt tipinden kaynaklandığı kanıtlanmıştır [38], HPV 6 ve 11 ise anal siğillerin %72’sinde etiyolojik faktörlerdir [39].
2009 yılında FDA, Gardasil’in terapötik endikasyonlarını 9 ila 26 yaş arası erkek çocukları ve genç erkekler de dahil olacak şekilde genişletti. Giuliano ve diğerleri, 16 ila 26 yaş arası 4065 sağlıklı erkek üzerinde Gardasil’in dış anogenital siğiller karşısındaki etkinliğinin %90,4 olduğunu bildirmişlerdir [40].
Sonuç olarak, genç kadınlar ve genç erkekler popülasyonları için anti-HPV aşılama programları, HPV ile ilişkili hastalıkların (anogenital siğiller, düşük dereceli servikal displazi, rahim ağzı kanseri, anal kanser ve tekrarlayan solunum papillomatozu) insidansını önemli ölçüde azaltacaktır (WHO). HPV viral yükünü azaltmak için yaygın HPV aşılama, genel nüfusta virüsün tamamen yok edilmesi için kritik ve gereklidir.
REFERANSLAR
[1] Baseman JG, Koutsky LA: The epidemiology of human papillomavirus infection. J C lin Virol 2005, 32, Suppl 1, S16–S24.
[2] Vermud SH, Bhatta MP, Sahasrabuddhe VV: Papillomavirus infection in Infectiuos Diseases by Cohen J, Powderly WG, Opal SM, Mosby 2010.
[3] Weinstock H, Berman S, Cates W Jr: Sexually transmitted diseases among American youth: incidence and prevalence estimates 2000. Perspect Sex Reprod Health 2004, 36, 6–10.
[4] Cates W: Estimates of the incidence and prevalence of sexually transmitted diseases in the United States. American Social Health Association Panel. Sex Transm Dis 1999, 26 (Suppl), S2–S7.
[5] Chin-Hong PV, Vittinghoff E, Cranston RD, Buchbinder S, Cohen D, Colfax G, Da Costa M, Darragh T, Hess E, Judson F, Koblin B, Madison M, Palefsky M: Age-specific prevalence of anal human papillomavisrus infection in HIV-negative sexually active men who have sex with men: the EXPLORE study. J Infect Dis 2004, 190, 2070–2076.
[6] Frisch M, Biggar RJ, Goedert JJ: Human papillomavirus associated cancers in patients with human immunodeficiency virus infection and acquired immunodeficiency syndrome. J Natl Cancer Ins 2000, 92, 1500–1510.
[7] Dizon DS, Stuckey AR, Krychman ML: at Human papilloma virus, Jones & Bartlett Learnig, Sudbury, MA, USA 2012.
[8] Human papilloma viruses. In IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Human, vol90 Lyon, France: International Agency for Research on Cancer 2007, 209–222.
[9] Yanofsky VR, Patel RV, Goldenberg G: Genital warts – A comprehensive review. J C lin Aesthetic 2012, 5, 25–36.
[10] Sturegard E, Johansson H, Ekstrom J, Hasson BG, Johnsson A, Gustafsson E, Dillner J, Forslund O: Human papillomavirus typing in reporting condyloma. Sex Transm Dis 2013, 40, 123–129.
[11] Elfgren K, Kalantari M, Moberger B, Hagmar B, Dillner J: A population-based five-year follow-up study of cervical human papillomavirus infection. Am J Obstet Gynecol 2000, 183, 561–567.
[12] Khan MJ, Castle PE, Lorincz AT, Wacholder S, Sherman M, Scott Dr, Rush BB, Glass AG, Schiffman M: The elevated 10-year risk of cervical precancer and cancer in women with human papillomavirus (HPV) 16 and 18 and the possible utility of type-specific HPV testing in clinical practive. J Natl Cancer Inst 2005, 97, 1072–1079.
[13] Lee PK, Bas Wilkins K: Condyloma and other infections including human immunodeficiency virus. Surg Clin N A m 2010, 90, 99–112.
[14] Kodner CM, Nasraty S: Management of genital warts. Am Fam Physican 2004, 2335–2342.
[15] Handley JM, Horner T, Maw RD, Lawther H, Dinsmore WW: Subcutaneous interferon alpha 2a combined with
cryotherapy vs cryotherapy alone in the treatment of primary anogenital warts: a randomised observer blind placebo controlled syudy. Genitourin Med 1991, 67, 297–302.
[16] Kaplan IW: Condylomata acuminata. New Orleans Med Surg J 1942, 94, 388–90.
[17] Lacey CJN, Goodall RL, Rangarson Tennvall G, Maw R, Kinghorn GR, Fisk PG, Barton S, Byren I: Randomised
controlled trial and economic evaluation of podophyllotoxin solution, podophyllotoxin cream, and podophyllin in the treatment of genital warts. Sex Transm Infect 2003, 79, 270–275.
[18] Edwards A, Atma-Ram A, Thin RN: Podophyllotoxin 0.5% v. podophyllin 20% to treat penile warts. Genitourin Med 1988, 64, 263–265.
[19] Gaspari AA: Mechanisms of action and other potential roles of an immune response modifier. Cutis 2007, 79, Suppl 4, 36–45.
[20] Chuang Chi-Mu, Monie A, Hung Chien-fu, Wu T-C: Treatment with Imiquimod enhances antitumor immunity induced by therapeutic HPV DNA vaccination. J B iomed Sci 2010, 17, 31–40.
[21] Hackenstein H, Hagel N, Knoche A, Kranz S, Lohmeyer J, von Wulffen W, Kershaw O, Gruber AD, Bein G,
Baal N: Skin TLR7 triggering promotes accumulation of respiratory dendritic cells and natural killer cells. PLoS ONE 2012, 7, e43430. doi: 10.1371/journal.pone.0043320.