Sinekateşinler, A Tanımlanmış Yeşil Çay Ekstrakt, Dış Anogenital Siğillerin Tedavisinde
Randomize Kontrollü Bir Çalışma
ÖZET
Dış Anogenital Siğillerin Tedavisinde Tanımlı Yeşil Çay Özütü Sinekateşinler Randomize Kontrollü Bir Çalışma
AMAÇ: Bu çalışmada, dış anogenital siğillerin tedavisinde topikal sinekateşinlerin klinik etkinliği değerlendirilmiştir.
YÖNTEMLER: 502 erkek ve kadın hasta, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmaya dahil edilmiştir. Hastalar, sinekateşinler %15 veya %10 merhem veya plasebo (araç) olmak üzere üç kez günlük olarak en fazla 16 hafta boyunca uygulamışlardır. Tüm siğillerin tamamen temizlenmesine kadar izleme yapılmış ve rekürrens değerlendirilmiştir.
BULGULAR: Sinekateşinler %15 ve %10 merhem uygulanan hastaların sırasıyla %57,2’sinde ve %56,3’ünde tüm siğillerin tamamen temizlendiği gözlenmiştir, bu oran plasebo grubunda %33,7’dir (her ikisi de P<.001). En az %50 kısmi temizlenme oranları sırasıyla %78,4 ve %74,0 iken, plasebo grubunda %51,5 olarak bulunmuştur. Takip sırasında, sinekateşin merhem %15 grubunda %6,5, sinekateşin merhem %10 grubunda %8,3 ve plasebo grubunda %8,8 oranında herhangi bir siğilin rekürrensi gözlenmiştir. Yeni siğil gelişimi sırasıyla %3,7, %8,3 ve %0,0 olarak rapor edilmiştir. Uygulama yerinde reaksiyonlar sinekateşinler %15 ve %10 gruplarında sırasıyla %87,7 ve %87,3, plasebo grubunda %72,1 hastada gözlenmiştir; bu reaksiyonların %49,2, %46,2 ve %65,4’ü hafif veya orta şiddettedir.
SONUÇ: Topikal sinekateşin merhemleri %15 ve %10, dış anogenital siğillerin etkili ve iyi tolere edilen bir tedavi seçeneği olarak değerlendirilmiştir.
KLİNİK DENEME KAYDI: ClinicalTrials.gov, www.clinicaltrials.gov, NCT00449982
(Kadın Hastalıkları ve Doğum Dergisi 2008;111:1371–9)
KANIT DÜZEYİ: I
Kennedy Hastanesi, Bogota, Kolombiya; MediGene AG, Münih, Almanya; ve Solano Klinik Araştırmaları, Vallejo, California (şimdi Anacor Pharmaceuticals, Palo Alto, California) ile Kaliforniya Üniversitesi San Francisco Dermatoloji Bölümü, San Francisco, California tarafından yapılmıştır.
Bu çalışmaya katılan araştırmacılar ve hastaneler için ekteki www.greenjournal.org/cgi/content/full/111/6/1371/DC1 adresine bakınız.
MediGene AG, Münih, Almanya tarafından desteklenmektedir.
Bu çalışma kısmen 22. Uluslararası Papillomavirus Konferansı ve Klinik Çalıştayı’nda, Vancouver, Kanada, 30 Nisan – 6 Mayıs 2005 tarihleri arasında ve 66. Yıllık Araştırıcı Dermatoloji Derneği Toplantısı’nda, St. Louis, Missouri, 4-7 Mayıs 2005 tarihleri arasında sunulmuştur.
İletişim yazarı: Silvio Tatti, MD, Prof, Buenos Aires Üniversitesi Hastanesi, Cordoba 2351, Buenos Aires 1120, Arjantin; e-posta: siltatti@fibertel.com.ar.
Mali Açıklama
Dr. Tatti, MediGene AG (Münih, Almanya) için klinik çalışma araştırmacısı olarak görev yapmıştır. Dr. Swinehart, çalışma araştırmacılarından biriydi ve bu amaçla MediGene AG ile sözleşmeli bir ilişkisi vardır. Dr. Thielert, Profesör Tawfik ve Dr. Mescheder MediGene AG’nin çalışanlarıdır ve şirketten maaş almakta ve şirket hissesine sahiptirler. Dr. Beutner, MediGene AG için bir çalışma araştırmacısı, danışman, kongre konuşmacısı ve danışma komitesi üyesidir. Ayrıca Epitome Pharmaceuticals (Halifax, Nova Scotia) için danışmandır ve hissedardır.
© 2008 Amerikan Jinekologlar ve Doğum Uzmanları Koleji tarafından yayınlanmıştır. Lippincott Williams & Wilkins tarafından yayımlanmıştır.
ISSN: 0029-7844/08
Dış anogenital siğiller (kondilomata akuminata), insan papilloma virüsü (HPV) enfeksiyonlarından kaynaklanan, non-malign (kötü huylu olmayan) skuamöz hücre tümörleridir. Dış anogenital siğiller, ABD ve Avrupa’da cinsel olarak aktif yetişkinlerin yaklaşık %1’ini etkileyen ve %15’inin subklinik enfeksiyonlara sahip olduğu en hızlı yayılan cinsel yolla bulaşan hastalıklardan biridir. Dünya çapında yaklaşık 30 milyon genital siğil vakası yıllık olarak teşhis edilmektedir. Hem ABD’de hem de Avrupa’da her yıl 1 milyondan fazla yeni dış anogenital siğil vakası teşhis edilmektedir.
Durum yaşamı tehdit etmese de, ciddi rahatsızlık, ağrı ve cinsel ilişki sorunlarına neden olabilir. Dış anogenital siğiller için tedaviler arasında hastanın kendisi tarafından uygulanan topikal tedaviler bulunmaktadır; bunlar arasında imikvimod (%5 krem) ve podofilotoksin (0,15% krem veya %0,5 çözelti) yer almaktadır. Ayrıca, hekim tarafından uygulanan tedaviler de mevcuttur; bunlar arasında kriyoterapi, küretaj ve elektrodesikasyon, lazer cerrahisi, podofilin reçinesi ve trikloroasetik asit tedavisi bulunmaktadır. Bu tedaviler genellikle ağrılı yan etkilerle ilişkilidir, özellikle eritem, ülserasyonlar, doku tahribatı ve skar oluşumu riski vardır. Siğil tekrarı yaygın bir sorundur.
Son zamanlarda, koruyucu HPV aşılarının HPV edinimini ve dış anogenital siğillerin gelişimini önlediği gösterilmiştir, ancak tedavi yaklaşımı olarak değerlendirilmemektedir. Bu nedenle, dış anogenital siğiller için yeni ve geliştirilmiş tedavilere ihtiyaç vardır.
Sinekateşinler, Camellia sinensis’in yeşil çay yapraklarından elde edilen standartlaştırılmış bir özütüdür. Bu özüt, başlıca çay polifenolleri olan kateşinleri (özellikle %85’in üzerinde kateşin içeren) içerir. Sinekateşinler merhemdeki başlıca kateşin (-)-epigallokateşin gallat, biyolojik aktivitesi en yüksek olan bileşendir. Yeşil çay kateşinleri, güçlü antiviral ve antioksidan aktiviteye sahiptir. Kateşinler, enflamatuar mediatörlerin oluşumundan sorumlu enzimler dahil olmak üzere bir dizi proteine bağlanır, tümör invazyonunu teşvik eden proteazları ve tümör hücre sinyalizasyonunda, hücre döngüsü modifikasyonunda ve apoptoz indüksiyonunda gereken kinazları içerir. Bu öne sürülen immün stimülatuar, antioksidatif, antiviral ve antitümör özellikler, sinekateşin merheminin terapötik etkisine katkıda bulunabilir.
Son yıllarda, Avrupa, Güney Afrika ve Amerika’da iki faz III randomize, çift kör, araç kontrollü çalışma, sinekateşin merhemlerinin (%15 ve %10) güvenlik ve etkinliğini değerlendirmek için dış anogenital siğillerin tamamen temizlenmesi (bazal ve yeni) açısından yapılmıştır. Bu çalışmada, Amerika faz III çalışmasının klinik etkinliğini tahmin ediyor ve güvenlik sonuçlarını sunuyoruz.
MATERYAL VE YÖNTEMLER
Çalışma, 2003 Temmuz ile 2004 Ağustos tarihleri arasında ABD, Latin Amerika ve Romanya’da 50 sağlık merkezinde yürütülen çok merkezli, randomize, çift kör, araç kontrollü, üç kol paralel gruplu faz III çalışmasıydı. İlgili otoriteler ve ilgili yerel ve/veya ulusal bağımsız etik komiteler veya kurum içi inceleme kurulları çalışma protokolünü ve diğer ilgili belgeleri hasta alımından önce onaylamıştı. Her hasta çalışma hakkında detaylı bilgi verildikten sonra yazılı bilgilendirilmiş onam aldı. Çalışma, Helsinki Bildirgesi (Somerset West, 1996) ve Uluslararası Harmonizasyon Konferansı (ICH)/İyi Klinik Uygulama (GCP) kılavuzu ile ulusal ilaç ve veri koruma yasalarının gerekliliklerine ve diğer uygulanabilir düzenleyici gerekliliklere uygun olarak gerçekleştirildi ve tamamen izlendi ve denetlendi. Bu makale, İlaç Şirketleri için İyi Yayın Uygulama Kılavuzları’na göre hazırlandı.
Çalışmaya katılan 18 yaş ve üzeri erkek ve kadın hastalar, dış genital ve perianal siğilleri olan, siğil alanı toplamı 12 mm² ile 600 mm² arasında olan 2 ile 30 siğil klinik olarak teşhis edilmiş hastalardı. Hastalar, katıldıkları hastanelerin dermatoloji, jinekoloji ve üroloji servislerinde veya uygulamalarında alındı. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadın hastaların alım sırasında negatif gebelik testine sahip olmaları gerekiyordu. Ayrıca, erkek hastalar ve erkek hastaların çocuk doğurma potansiyeli olan eşleri tedavi süresince etkili doğum kontrolü kullanmak zorundaydı.
Çalışma dışında bırakılan hastalar arasında emziren kadınlar, genital herpes, akut veya kronik hepatit B veya C virüsü enfeksiyonu, insan immün yetmezlik virüsü, herhangi bir diğer mevcut veya tekrarlayan genital veya kontrolsüz enfeksiyon, çalışma ilacını etkileyebilecek deri koşulları, tedavi gerektiren iç (vajinal veya rektal) siğiller, organ allogreft alıcıları, önceki veya mevcut bir araştırma denemesine katılanlar, dış anogenital siğiller için tedavi gören veya alım sırasından önce 30 gün içinde virostatiklerin (sistemik asiklovir ve analogları hariç) veya immünsüpresif ilaçların sistemik alımı olan hastalar yer alıyordu.
Hastalar, randomizasyon listesi kullanılarak %15 sinekateşin merhem, %10 sinekateşin merhem veya araçtan 2:2:1 dağılım oranına göre rastgele atandı. Tedavi süresi maksimum 16 hafta veya tüm (bazal ve yeni) siğillerin tamamen temizlenmesi durumunda önce sona erdiği tarihe kadar devam etti. Tam yanıt veren hastalar için siğil rekürrensi değerlendirmesi için 12 haftalık tedavisiz takip süresi izledi. Katılımcı merkezlere, her hasta için en düşük mevcut numaraya atanmış bir önceden belirlenmiş hasta numarası içeren kör ilaç kitleri sağlandı. Randomizasyon listesi hiçbir zaman araştırmacılara veya proje ekibine açık değildi. Araç, sinekateşin merhemlerle aynı renk ve kıvamda olup körleştirmeyi sağlamak için tasarlanmıştı.
İlk çalışma ziyaretinden (bazal ziyaret) önceki tarama ziyaretinde, potansiyel olarak uygun hastaların alım ve hariç tutma kriterleri, hastalık ve tıbbi geçmiş, demografik veriler, yerel deri reaksiyonları, vital bulgular ve önceki ve eş zamanlı ilaçlar kaydedildi. Laboratuvar değerlendirmesi, gebelik testi (yalnızca kadınlar için), hematoloji, kan kimyası ve idrar analizi ile fiziksel muayene de yapıldı. Bazal ziyarette, alım ve hariç tutma kriterleri, yerel deri reaksiyonları, advers olaylar, fiziksel muayene sonuçları, vital bulgular ve önceki ve eş zamanlı ilaçlar gözden geçirildi, uygun hastalar üç tedavi grubundan birine rastgele atanıp deneme ilacı verildi. %15, %10 veya araç merhemleri, Haupt Pharma, Berlin, Almanya tarafından hazırlanan 15 g alüminyum tüplerde sunuldu (her biri için 2 haftalık tedavi için bir tüp). Deneme personeli başvuru uygulamasını denetledi. Deneme hastalarına, tüm dış anogenital siğillerin tamamen iyileşene kadar veya maksimum 16 hafta tedavi süresince, günde üç kez, 8 saat arayla ilacın uygulanması talimatı verildi. Tedaviye uygunluk verileri, her ziyarette ilaç tüplerinin tartılması yoluyla toplandı. 16 haftalık tedavi süresince, kontrol ziyaretleri her 2 haftada bir planlandı. Her kontrol ziyaretinde, siğil ölçümleri, lokal tolere edilebilirlik, advers olaylar ve eş zamanlı ilaçlar kaydedildi. Tedavi gerektiren lokal deri reaksiyonları için oral parasetamol veya asetaminofen reçete edildi. Diğer topikal tedaviler izin verilmedi. Tedavi süresince, kadın hastaların ve erkek hastaların eşlerinin doğum kontrolü reçete edildi.
Tüm siğillerin tamamen temizlendiği hastalar tedaviyi durdurdu ve takip dönemine girdi. Laboratuvar değerlendirmesi, gebelik testi (yalnızca kadınlar için), fiziksel muayene ve vital bulguların yeniden ölçümü tedavi sonunda tekrar yapıldı. Foto belgeleme, en azından bazal ve tedavi sonu ziyaretleri için istendi. Takip ziyaretleri, tedavi sonrası 4 ve 12 haftada planlandı ve rekürrensi ve yeni dış anogenital siğiller hakkında veri toplandı. Her iki ziyarette de, lokal tolere edilebilirlik değerlendirildi ve daha önce bildirilen advers olaylar ve eş zamanlı ilaçlar güncellendi.
Siğil temizliği, siğilin ilk keşfedildiği alana göre, son değerlendirmede siğil alanının (yani maksimal siğil uzunluğu maksimal siğil genişliğine dik) yüzdelik azalması olarak belirlendi. Bazal ve yeni siğillerin yerleri ile tekrarlayan siğiller kaydedildi ve dermagramda ayırt edilebilir şekilde etiketlendi. Fotoğraflar, siğil temizliğini veya ilerlemesini belgelemek için kullanıldı.
Güvenlik değerlendirmeleri, herhangi bir advers etki olayının oluşumu içeriyordu. Uygulama alanındaki lokal deri reaksiyonları, topikal olarak uygulanan tedaviler için özel bir güvenlik sorunu temsil eder. Bu nedenle, diğer advers olaylardan
ayrı olarak değerlendirildi ve tanımlandı. İstekli objektif lokal deri belirtileri (eritem, ödem, indurasyon, veziküller, erozyon/ülserasyon veya diğer ve genel deri reaksiyonu değerlendirmesi), araştırmacı tarafından yok, hafif, orta veya şiddetli olarak değerlendirildi. Hastalardan, yaşadıkları istekli lokal deri semptomlarının (yanma, kaşıntı, ağrı, diğer ve genel deri semptomları değerlendirmesi) en kötü yoğunluğunu derecelendirmeleri istendi: yok, hafif, orta veya şiddetli. Hasta tarafından bildirilen uygulama alanı dışında advers olaylar, aynı derecelendirme sistemine göre değerlendirildi.
Hastanın tedavi takvimine uyumu, hastanın tedavi başvuru sıklığına (günde üç kez) ve ziyaret aralığına (iki haftada bir) göre araştırmacı tarafından üç noktalı bir ölçekte (>%90, %65 ila %90, <%65 uyum) derecelendirildi ve dispense edilen ilaç tüplerinin ağırlığının kontrolü.
Örneklem büyüklüğü hesaplamaları, önceki bir faz II-III çalışmasından elde edilen verilere dayanıyordu. Hipotezimize göre, tüm siğillerin tamamen temizlenmesi oranları sırasıyla %65 ve %55 olarak sinekateşin merhemleri %15 ve %10 için ve %35 olarak araç için tahmin edildi. Bir alfa düzeyinde (iki yönlü) %5 ve %80 güç ile %20 anlamlı farkı tespit etmek için toplam 400 hasta gerekiyordu (2:1 randomizasyon oranı varsayarak, aktif tedavi grupları için 160 hasta ve araç için 80 hasta). Değerlendirilemeyen hastalar için telafi etmek için toplamda 480 hasta gerekiyordu.
Etkililik analizleri, bazal ve en az bir sonrası gözlemi olan tüm hastaları içeren niyet-tedavi popülasyonundan elde edilen veriler üzerinde gerçekleştirildi. Birincil etkinlik son noktası, her aktif tedavi grubundaki hastaların, araç ile karşılaştırıldığında tüm siğillerin tamamen temizlenmesi oranını karşılaştırarak Hochberg çoklu test prosedürünü takiben %5 alfa düzeyinde analiz edildi. İkincil etkinlik analizleri niyet-tedavi ve protokolüne uygun (herhangi bir büyük protokol sapması olmayan tüm hastalar) popülasyonları üzerinde gerçekleştirildi. Kategorik veriler için, demografik ve klinik değişkenler ile birlikte birincil ve ikincil son noktalar arasındaki farklılıklar Fisher kesin testi ile analiz edildi. Nicel sayısal veriler için varyans analizi yapıldı. İki taraflı testler, %5 anlamlılık düzeyinde gerçekleştirildi.
Güvenlik analiz popülasyonu, en az bir kez çalışma ilacı ile tedavi edilen tüm rastgele atanan hastaları içeriyordu. Tüm güvenlik analizleri, cinsiyete göre sınıflandırılmış bu güvenlik popülasyonunda yapıldı. İstatistiksel analizler SAS 8.02 yazılımı (SAS Institute Inc., Cary, NC) kullanılarak yapıldı.
Tablo 1. Çalışma katılımcılarının dağılımı. Bu, hastaların bu randomize, araç kontrollü çalışmanın aşamalarından geçişi gösteren bir akış diyagramıdır. Hastalar, sinecatechins merhem %15, sinecatechins merhem %10 veya araç olmak üzere üç tedavi grubundan birine 2:2:1 oranında rastgele atanmıştır. *Bu çekilme grubunda, rastgele atama/baz çizgi ziyareti sonrasında rıza çekilen yedi hasta (iki sinecatechins merhem %15 alan hasta ve beş sinecatechins merhem %10 alan hasta) vardı ve bu nedenle baz sonrası değerlendirmeye dahil edilmemişlerdir. En sık belirtilen erken kesilme nedenleri, sırasıyla sinecatechins merhem %15, %10 ve araç gruplarında sırasıyla 14 (%7,1), 15 (%7,4) ve 4 (%3,8) hastada “hasta rıza çekti” ve yedi (%3,6), dört (%2,0) ve altı (%5,8) hastada “yetersiz etkinlik/tedavi başarısızlığı” olarak bildirilmiştir. Bir hasta (sinecatechins merhem %15 grubunda şiddetli vulvit ile) erken sonlandırmanın başlıca nedeni olarak bir advers olay kaydedilmiştir.
SD, standart sapmayı ifade eder.
Veriler n (%) olarak belirtilmedikçe aksi belirtilmedi.
Fisher kesin testi. † Çalışma tedavisini ana etki olarak içeren varyans analiz modeli.
SONUÇLAR
Toplam 502 uygun hasta (258 erkek ve 244 kadın) sinekateşin merhem %15 (196 hasta), %10 (202 hasta) veya araç merhem (104 hasta) uygulamak üzere rastgele atandı (Şekil 1). Analizde, bazal sonrası veri eksikliği nedeniyle yedi hasta dışarıda bırakıldı. Dolayısıyla, niyet-tedavi analizi 495 hasta üzerinden (254 erkek ve 241 kadın hasta) gerçekleştirildi.
Tedavi grupları, bazal özellikler açısından benzerdi (Tablo 1). Genitoüriner sistem bulguları sinekateşin merhem %15, %10 ve araç gruplarında sırasıyla 55 (%28,1), 55 (%27,2) ve 38 (%36,5) hastada rapor edildi. Hastaların çoğunluğu (%82,5) daha önce dış anogenital siğil geçirmemişti; 59 (%11,8) hasta bir, 20 (%4,0) hasta iki ve dokuz (%1,8) hasta üç veya daha fazla dönem geçirmişti. Mevcut dönem başlangıcı ile tedavi başlangıcı arasındaki ortalama zaman, sinekateşin merhem %15, %10 ve araç gruplarında sırasıyla 44, 55 ve 48 hafta idi.
Bazal siğiller çoğunlukla vulva (%41,2 kadın hastada) ve penis şaftı (%36,9 erkek hastada) üzerinde yer alıyordu, bunu perianal (%18,1 hasta), perineal (%15,3 hasta) ve glans penis (%11,8 erkek hasta) alanları takip ediyordu.
Tablo 2, tüm (bazal ve yeni) dış anogenital siğillerin tamamen temizlenme oranını göstermektedir. Sinekateşin merhem %15 grubunda 111 (%57,2), sinekateşin merhem %10 grubunda 111 (%56,3) ve araç grubunda 35 (%33,7) hasta tüm dış anogenital siğillerin tamamen temizlendiği sonucuna ulaştı (P < .001; Fisher kesin testi). Bu, tedavi edilmesi gereken hasta sayısı olarak 4,3 ve 4,4’e denk gelmektedir. Aktif tedavi grupları için Breslow Day testi merkezler arası oranların homojenliği için istatistiksel olarak anlamlı değildi. Sinekateşin merhem %15 ve %10 gruplarının aracı ile karşılaştırıldığında üstünlüğü ilk olarak sırasıyla 4. ve 6. haftada ve sonraki tüm ziyaretlerde gözlendi.
Erkeklerle karşılaştırıldığında, tüm siğillerin tamamen temizlenme oranı kadın hastalarda üç tedavi grubunda da daha yüksekti (Tablo 2). Tüm hastalar için, sinekateşin merhem %15 (%64,6 kadınlar; P = .048, %50,0 erkekler; P < .001) ve sinekateşin merhem %10 (%64,9 kadınlar; P = .003, %48,0 erkekler; P = .003) gruplarında tüm siğillerin tamamen temizlenme oranları aracı ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı şekilde yüksekti (%45,8 kadınlar; %23,2 erkekler).
Bazal siğillerin tamamen temizlenmesi sinekateşin merhem %15 (%58,8) ve %10 (%60,9) grupları için araç (%33,7) gruplarına göre istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha yüksekti (her ikisi de P < .001).
Protokol popülasyonu üzerinde yapılan analizler niyet-tedavi popülasyonu ile çok benzerdi. Tüm siğillerin %50’den fazlasının kısmi temizliği için hastaların oranı, sinekateşin merhem %15 ve %10 gruplarında aracı ile karşılaştırıldığında daha yüksekti (Tablo 3). En az %50 temizlik oranları, sinekateşin merhem %15 (%78,4) ve %10 (%74,0) gruplarında ve araç (%51,5) hastaların karşılaştırıldığında bildirildi (her ikisi de P < .001; Wilcoxon sıralı toplam testi).
Tedavi sonunda median toplam siğil sayısı ve median toplam siğil alanı sinekateşin merhem %15 ve %10 gruplarında sıfıra düşerken, araç grubunda düşmedi (Şekil 2). Median bazal farklılıklar istatistiksel olarak anlamlıydı (sinekateşin merhem %15 aracı ile karşılaştırıldığında P < .001, sinekateşin merhem %15 aracı ile karşılaştırıldığında P = .014).
Takip döneminde ilk 4 haftada herhangi bir siğilin nüksü, sinekateşin merhem %15 (%6,5), %10 (%6,7) ve araç (%8,8) gruplarında sırasıyla yedi, yedi ve üç hastada meydana geldi. Sinekateşin merhem %15 ve araç grubundaki 8 haftalık takibin ardından ek nüks siğilleri rapor edilmedi, ancak sinekateşin merhem %10 grubunda dört (%4,0) hastada nüks siğiller görüldü. Dolayısıyla, 12 haftalık takip döneminde, sinekateşin merhem %15 ve %10 ile tedavi edilen hastaların sırasıyla %6,5 ve %8,3’ü nüks siğiller yaşarken, araç tedavisi gören hastaların %8,8’i nüks siğiller yaşadı. Yeni siğiller, sinekateşin merhem %15 ve %10 grubundaki dört (%3,7) ve dokuz (%8,3) hastada, araç tedavisi gören hastalarda ise hiçbirinde takip boyunca görülmedi.
Bazal ziyarette lokal deri reaksiyonları ile birlikte sunulan 192 (%38,2) hastada lokal deri reaksiyonları vardı; bu yüzde üç tedavi grubunda benzerdi. Tedavi sırasında, sinekateşin merhem %15 ve %10 gruplarında sırasıyla 196 (%87,7) ve 202 (%87,3) hastanın, araç grubunda ise 104 (%72,1) hastanın yerel uygulama alanı reaksiyonları yaşadığı rapor edildi. Bu hastaların %49,2, %46,2 ve %65,4’ü hafif veya orta şiddetteydi. Bu insidanslardan hesaplanan zarar numarası, sırasıyla 6,4 (%95 CI 3,9–17,2) ve 6,6 (%95 CI 4,0–18,5) idi. Çoğu lokal reaksiyon hafif ila orta şiddet arasındaydı, daha az şiddetli reaksiyonlar görüldü. Bütün üç tedavi grubunda en baskın şiddetli lokal deri reaksiyonu kaşıntıydı: sinekateşin merhem %15 (%14,7), %10 (%16,1) ve araç (%3,2) gruplarında sırasıyla 28, 30 ve iki hastada kaşıntı tanısı kondu. Yerel uygulama alanı reaksiyonları üç tedavi grubunda 2-4 haftalarında arttı ve devam eden tedavi sırasında kademeli olarak azaldı.
Çalışma ilacı ile ilgili lokal reaksiyonlar dışında, çalışma ilacı ile ilişkilendirilen en azından muhtemel 15 hasta vardı (%7,7 sinekateşin merhem %15 ve %7,4 sinekateşin merhem %10). Bildirilen çoğu advers olay hafif veya orta şiddetteydi. Çalışma ilacı ile ilişkilendirilen en sık bildirilen advers olay türleri enfeksiyonlar ve istilalar (%3,0) ile kan ve lenf sistemi bozuklukları (%2,0) idi. Tüm diğer advers olay türleri hastaların %2’sinden azını etkiledi.
Şekil 2. Niyetle Tedavi Popülasyonundaki (A) medyan toplam siğil sayısı ve (B) niyetle tedavi popülasyonundaki medyan toplam siğil alanı, üç tedavi grubunda tedavi öncesi (baz çizgi ziyareti; beyaz) ve tedavi sonrası 16 hafta (ziyaret 9; siyah).
Medyan toplam siğil sayısı ve medyan toplam siğil alanı için, sinecatechins merhem %15 ve %10 gruplarında azalma %100 iken, araç grubunda sırasıyla %64 ve %69 azalma gözlenmiştir.
Tatti. Sinecatechins Merhem Anogenital Siğillerde. Obstet Gynecol 2008.
İlgili şiddetli advers olaylar sinekateşin merhem %15 ve %10 ile tedavi edilen 5 (%2,6) ve 2 (%1,0) hastada belgelenmişti, bunlar arasında lenfadenit, deri ülseri, vulvit ve vulvovajinit vardı. Advers olay nedeniyle tedavi kesilmesinin ana nedeni vulvit (gebelikler dışında).
İlgili ciddi advers olaylar ile karşılaşılan 2 (%0,4) hastada; biri sinekateşin merhem %15 ve diğeri sinekateşin merhem %10 grubunda orta şiddette uygulama alanı reaksiyonlarına sahipti. Her iki olay da tedavi kesilmesinden sonra iyileşti ve yeniden uygulamaya başlandıktan sonra tekrarlamadı.
Çalışma süresince hiçbir ölüm olmadı.
Laboratuvar ölçümleri tedavi gruplarında benzerdi ve genellikle referans aralığında idi. Klinik olarak önemli anormallik bildirilmedi.
Ortalama olarak sinekateşin merhem %15, %10 ve araç ile tedavi edilen hastaların sırasıyla %81,6, %84,1 ve %95,2’si, herhangi bir ziyarette çalışma ilacı uygulama programına iyi uyum sağladı (>%90 uyum). Çalışma ilacı uygulama programına iyi uyum (%65’ten fazla uyum) sinekateşin merhem %15, %10 ve araç gruplarında sırasıyla %96,7, %96,6 ve %99,1 oranında sağlandı.
TARTIŞMA
Dış anogenital siğiller, yaygın cinsel yolla bulaşan hastalıklar arasında en sık görülenlerden biridir ve ağrı, kanama, cinsel ilişki güçlüğü ve sosyal rahatsızlık gibi sorunlara neden olabilir. Ancak, tıbbi topluluk arasında en iyi mevcut tedavinin hangisi olduğuna dair bir fikir birliği bulunmamaktadır. Sinecatechins merhem, yeşil çaydan elde edilen doğal bir üründen türetilmiş yeni bir ilaçtır. Ürün, Amerika Birleşik Devletleri Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) tarafından Ekim 2006’da ticari kullanım için onaylanmıştır. Bu çalışma, ilacın etkinliğini ve güvenliğini belirlemek amacıyla yapılan iki bağımsız kilit öneme sahip faz III çalışmasından biridir. Sinecatechins merhem %15 ve %10 alan hastalarda, araç merhem alanlara kıyasla tedavi dönemi boyunca, tüm siğillerin tamamen temizlenme oranı önemli derecede yüksek bulunmuştur. Ayrıca, sinecatechins merhem gruplarındaki hastaların her ikisi de, tedavi sonrası 12 haftalık takip süresinde, baz çizgideki siğillerin tamamen temizlenme oranları daha yüksek ve tekrarlayan siğil sayısı daha düşüktü. Tüm siğillerin en az %50’sinin temizlenmesine dayanan terapötik başarı, sinecatechins merhem gruplarının neredeyse %80’inde gözlemlenmiştir.
Bu çalışmada, birincil etkinlik son noktası tüm dış anogenital siğillerin tamamen temizlenmesi olarak tanımlanmıştır. Daha önceki klinik çalışmalar, sadece baz çizgideki siğillerin tamamen temizlenmesine odaklanmıştır; bu nedenle, diğer tedavi seçeneklerini değerlendiren çalışmalarda bildirilen tam temizlenme oranları ile sonuçlarımızı karşılaştırmak zordur. Önceki çalışmalar, %0,5 podofiloksinin etkinliğini değerlendiren klinik denemelerde baz çizgideki siğillerin tam temizlenme oranlarının %45 ile %82 arasında olduğunu rapor etmiştir. İmikvimod %5 krem için rapor edilen baz çizgideki siğillerin temizlenme oranları ise %35 ile %85 arasında değişmektedir. Sinecatechins merhem %15, tüm siğillerin (baz ve yeni) tam temizlenmesini, hastaların %57,2’sinde ve hatta daha iyi olarak, 16 haftalık tedavi süresini tamamlamış veya tam siğil temizliği ile tamamlamamış hastaların %67,7’sinde başarmıştır. Bu bulgular, sinecatechins merhem’in imikvimod %5 krem ve %0,5 podofilokse gibi diğer pazarlanan ürünlere kıyasla klinik etkinliğinin karşılaştırılabilir veya üstün olduğunu göstermektedir.
Araçla tedavi edilen hastaların tam temizlenme oranı, dermatolojik tedavi için bildirilen %40’a kadar olan spontan iyileşme oranlarından biraz daha yüksekti. Tedavi süresince dikkatli bakım ve artan hijyen, araç içeren merhem uygulaması sırasında sık mekanik etkileşim, cilt iyileşmesine katkıda bulunmuş olabilir.
Sinecatechins merhem için temizlenme oranlarının kadınlarda erkeklere göre daha yüksek olmasına rağmen, cinsiyet farkı nispeten küçüktü. Erkeklerde daha düşük temizlenme oranları, ilacın penetrasyonunu etkileyen ciltteki keratinizasyonun daha fazla olmasına bağlanmıştır, özellikle erkeklerde siğillerin en sık görüldüğü penis şaftı üzerinde. Sinecatechins merhem ile elde edilen umut verici tam temizlenme oranları, etkinliğinin cilt keratinizasyonu diğer tedavi seçeneklerine kıyasla daha az etkilenmiş olabileceğini göstermektedir.
Rekürrens oranları düşüktü; sinecatechins merhem %15 ve %10 gruplarında sırasıyla %6,5 ve %8,3 oranında, tedavi sonrası dönemde ortaya çıkan yeni siğillerin oranı ise sırasıyla %3,7 ve %8,3 oranındaydı. Kriyoterapi gibi en yaygın kullanılan seçeneklerden biri %20 ila %40 rekürrens oranları ile ilişkilidir. Benzer şekilde, imikvimod %5 krem ve podofiloksun rekürrens oranları sırasıyla %13 ila %19 ve %91’e kadar değişmektedir. Sonuçlarımız, sinecatechins merhem uygulamasının subklinik siğil lezyonlarını açığa çıkarıp iyileştirdiğini ve tedavi sonrası rekürrens ve yeni siğillerin düşük oranlarına katkıda bulunduğunu önermektedir.
Sinecatechins merhem ile ilişkili advers etkilerin büyük çoğunluğu hafif ila orta derecede lokal uygulama yerinde reaksiyonlar olarak bildirilmiştir; bu reaksiyonlar tedavi sırasında hafta 2 ila 4 arasında erken bir maksimuma ulaşmış ve tedavi süresince azalmıştır. Ön klinik bulgular, sinecatechins merhem’in proinflamatuar sitokinlerin (örneğin, interleukin-1, interferon-γ, tümör nekroz faktörü-α) salınımı yoluyla bağışıklık sistemini uyarmasını göstermektedir, bu da gözlenen yerel yan etkileri (örneğin, eritem, ödem, kaşıntı vb.) tetiklemektedir. Bu, uygulama yerindeki lokal reaksiyonların klinik yanıt elde etmek için belirleyici ve gerekliliğini göstermektedir.
Genel olarak, lokal reaksiyonlar dışında, çalışma tedavisi ile ilişkili diğer advers olayların sayısı dikkate değer derecede düşüktü. Veriler, sinecatechins merhemlerin önceki benzer şekilde tasarlanmış kilit öneme sahip çalışmasının sonucunu doğrulamaktadır. Avrupa ve Güney Afrika’da gerçekleştirilen bu faz III çalışması, sinecatechins merhem ile ilişkili olan advers olayların sadece %2’sini göstermiştir.
Çeşitli üniversitelerden, genel hastanelerden ve farklı ülkelerden klinik uygulamalardan veri toplanması, çalışmaya mükemmel geçerlilik sağlamaktadır. Ayrıca, farklı tedavi seçeneklerine sahip hastaların demografik ve baz çizgi özellikleri açısından anlamlı farklılıklar olmadığından, çalışma grupları arasında karşılaştırılabilirlik sağlanmıştır.
Özetle, sonuçlarımız, sinecatechins merhem’in tüm baz çizgisi ve yeni dış anogenital siğilleri temizlemek ve hastaları siğilsiz tutmak için etkili, iyi tolere edilen, kendine uygulanabilen topikal bir tedavi seçeneği olduğunu göstermektedir. HPV aşılamanın hastalığın önlenmesi ve yönetimini kesinlikle değiştireceği doğrudur, ancak dış anogenital siğillerin topikal tedavisi, görünür ve görünmez (subklinik) lezyonlar için kaçınılmaz bir modalite olmaya devam edecektir, çünkü tüm hastalar aşılama için uygun değildir ve mevcut aşı(lar) terapötik değildir. İntraanal, (intra)vajinal ve servikal kondilomlar ile diğer intraepitelyal lezyonlar, bu eşsiz ve umut verici bitkisel ürünün tıbbi ilgi alanını oluşturabilir.
Referanslar
- Dunne EF, Unger ER, Sternberg M, McQuillan G, Swan DC, Patel SS, et al. Prevalence of HPV infection among females in the United States. JAMA 2007;297:813–9.
2. Koutsky L. Epidemiology of genital human papillomavirus infection. Am J Med 1997;102:3–8.
3. Kjaer SK, Tran TN, Sparen P, Tryggvadottir L, Munk C, Dasbach E, et al. The burden of genital warts: a study of nearly 70,000 women from the general female population in the 4 Nordic countries. J Infect Dis 2007;196:1447–54.
4. Sauder DN, Skinner RB, Fox TL, Owens ML. Topical imiquimod 5% cream as an effective treatment for external genital and perianal warts in different patient populations. Sex Tansm Dis 2003;30:124–8.
5. Lacey CJ, Goodall RL, Tennvall GR, Maw R, Kinghorn GR, Fisk PG, et al. Randomised controlled trial and economic evaluation of podophyllotoxin solution, podophyllotoxin cream, and podophyllin in the treatment of genital warts. Sex Transm Infect 2003;79:270–5.
6. American Medical Association. External genital warts: diagnosis and treatment. Chicago (IL): AMA; 1997.
7. von Krogh G, Lacey CJ, Gross G, Barrasso R, Schneider A. European course on HPV associated pathology: guidelines for primary care physicians for the diagnosis and management of anogenital warts. Sex Transm Infect 2000;76:162–8.
8. Speck LM, Tyring SK. Vaccines for the prevention of human papillomavirus infections. Skin Therapy Lett 2006;11:1–3.
9. Khan N, Afaq F, Saleem M, Ahmad N, Mukhtar H. Targeting multiple signaling pathways by green tea polyphenol (-)-epigallocatechin-3-gallate. Cancer Res 2006;66:2500–5.
10. Ahmad N, Cheng P, Mukhtar H. Cell cycle dysregulation by green tea polyphenol epigallocatechin-3-gallate. Biochem Biophys Res Commun 2000;257:328–34.
11. Li HC, Yashiki S, Sonoda J, Lou H, Ghosh SK, Byrnes JJ, et al. Green tea polyphenols induce apoptosis in vitro in peripheral blood T lymphocytes of adult T- cell leukemia patients. Jpn J Cancer Res 2000;91:34–40.
12. Yang GY, Liao J, Kim K, Yurkow EJ, Yang CS. Inhibition of growth and induction of apoptosis in human cancer cell lines by tea polyphenols. Carcinogenesis 1998;19:611–6.
13. Ahn WS, Yoo J, Huh SW, Kim CK, Lee JM, Namkoong SE, et al. Protective effects of green tea extracts (polyphenon E and EGCG) on human cervical lesions. Eur J Cancer Prev 2003; 12:383–90.
14. Beltz LA, Bayer DK, Moss AL, Simet IM. Mechanisms of cancer prevention by green and black tea polyphenols. Anticancer Agents Med Chem 2006;6:389–406.
15. World Medical Association. World Medical Association Declaration Of Helsinki: Ethical Principles For Medical Research Involving Human Subjects. 48th World Medical Association General Assembly. Somerset West, Republic of South Africa, October 1996. Available at: http://www.wma.net/e/policy/ pdf/17c.pdf. Retrieved April 6, 2006.
16. GPP Working Group. Good Publication Practice for Pharmaceutical Companies. 2003. Available at: http://www.gppguidelines. org. Retrieved April 6, 2006.
17. Gross G, Meyer KG, Pres H, Thielert C, Tawfik H, Mescheder A. A randomized, double- blind, four-arm parallel-group, placebo-controlled Phase II/III study to investigate the clinical efficacy of two galenic formulations of Polyphenon E in the treatment of external genital warts. J Eur Acad Dermatol Venereol 2007;21:1404–12.
18. Hochberg Y. A sharper Bonferroni procedure for multiple tests of significance. Biometrika 1988;75:800–2.
19. U.S. Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research. Approval letter Veregen™ Ointment, 15%, NDA 021902. Washington (DC): U.S. Food and Drug Administration; 2006. http://www.fda.gov/cder/foi/appletter/2006/021902s000ltr.pdf.
20. Beutner KR, Wiley DJ, Douglas JM, Tyring SK, Fife K, Trofatter K, et al. Genital warts and their treatment. Clin Infect Dis 1999;28:S37–56.
21. Kodner CM, Nasraty S. Management of genital warts. Am Fam Physician 2004;70:2335–42.
22. Beutner KR, Wiley DJ. Recurrent external genital warts: a literature review. Papillomavirus Report 1997;8:69–74.
23. 1993 Sexually transmitted diseases treatment guidelines. Centers for Disease Control and Prevention. MMWR Recomm Rep 1993;42:1–102.
24. Gollnick H, Barasso R, Jappe U, Ward K, Eul A, Carey-Yard M, et al. Safety and efficacy of imiquimod 5% cream in the treatment of penile genital warts in uncircumcised men when applied three times weekly or once per day. Int J STD AIDS 2001;12:22–8.
25. Schaffner W, Sedlacek TA, Steller MA. Monitoring HPV infection. Patient Care 2000;34:142–67.
26. Stockfleth B Beti H, Orasan R, Grigorian F, Mescheder A, Tawfik H, et al. Topical Polyphenon E in the treatment of external genital and perianal warts. Br J Dermatol Epub 20 Mar 2008; doi:10.1111/j.1365-2133.2008.08520x